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【产品名称】富马酸替诺福韦二吡呋酯片
【英文名】Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets
?#31454;河?#25340;音】FuMaSuanTiNuoFuWeiErBiFuZhiPian
?#23616;?#35201;成份】本品主要成分为富马酸替诺福韦二吡呋酯,其化学名称为9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1:1)。
【性状】本品为薄膜衣片,除去包衣显?#21672;?/p>
【适应症】HIV-1感染
富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其它抗逆转录病毒药物联用,治疗成人HIV-1感染。
使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗HIV-1感染?#20445;?#24212;考虑一?#24405;?#28857;:
富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用,包括:
·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;
·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;
·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯;
·恩曲他滨替诺福韦。
慢性乙型肝炎
富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和≥12岁的儿童患者。
在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗HBV感染?#20445;?#24212;考虑到以下要点:
成人患者中该适应症的确立基于从初次接?#33422;?#33527;治疗的受试者和既往接受过治疗且证?#36947;?#31859;夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据,受试者为肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝成人受试者。
富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的?#21152;?#22833;代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价。
临床试验中基线时存在阿德福韦相关突变的手?#26222;?#25968;量太少,因?#26494;?#26080;法对疗效下结论。
【用法用量】HIV-1的治疗:剂量为?#30475;?00mg(一片),每日一次,口服,空腹或与食物同时服用。
成人肾功能损害患者使用剂量的调整
在中?#26519;?#24230;肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯?#20445;?#33647;物暴露显著增加(参见【药代动力学】)。对基线肌酐清除率<50mL/分钟的患者,应按照表1调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。
在此推荐的给药间期是根据在不同肾功能损害级别的非HIV和非HBV感染受试者,包括需要血?#21644;肝?#30340;晚间肾病的患者中单?#32963;?#33647;的药代动力学数据模型得出。
在中度?#26519;?#24230;肾功能损害的患者中,尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价,因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能(参见【注意事项】)。
对轻度肾功能损害(肌酐清除率50-80mL/分钟)的患者,无需调整剂量。在这些患者中应定期监测计算出来的肌酐清除率和血清磷。(参见【注意事项】)。
表1 对肌酐清除率发生改变患者的剂?#24247;?#25972;

1.使用理想(偏瘦)体重计算。
2.一般每周一次(假定每周三次血?#21644;肝觶看?#22823;约?#20013;?小?#20445;?#23500;马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成?#32925;?#21518;给药。
在肌酐清除率<10mL/分钟的非血?#21644;肝?#24739;者中,尚未对替诺福韦的药代动力学进行评价,所以对这些患者没有给药建议。
尚无肾功能损害儿童患者的给药建议数据。
【不良反应】使用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者,有罕见的肾功能损害、肾功能衰竭和近端肾小管病变(包括Fanconi 综合征)的发生,并已?#26800;?#33268;骨骼异常的报道(有时导致骨折)。推荐服用本品者进行肾功能监测。
富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病毒药物联用?#20445;?#26377;接近三分之一的患者可能发生不良反应。这些不良反应通常是轻到中度的消化道?#24405;?#25509;近1%服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的成年患者因为消化道不良反应而中断治疗。
乳酸酸中毒、?#29616;?#33026;肪性肝肿大与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关。
不推荐本品与去羟肌苷联用,因可导致不良反应风险的增加。有罕见的胰腺炎和乳酸酸中毒的报道,有?#31508;?#33268;命的。
HBV和HIV合并感染的患者在中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗之后,曾有?#29616;?#30340;乙型肝炎(HBV)急性恶化的报告。
以下不良反应基于文献(包括临床试验和上市后报告):
不良反应以器官?#20302;场?#21457;生?#24503;?#20998;类列于表2。每一组的发生?#24503;?#20197;降序排列,各发生?#24503;?#23450;义如下:非常常见(≥1/10),常见(≥1/100,<1/10),不常见(≥1/1000,<1/100),罕见(≥1/10000,<1/1000)。
表2 富马酸替诺福韦二吡呋酯不良反应

以下不良反应为临床使用过程中的自愿报告,其来源的人群大小未知,所?#26197;?#27861;可?#25239;?#35745;其发生?#24503;?#25110;建立其与药物暴露之间的因果关系。
免疫?#20302;常汗?#25935;反应,包括神经性水肿;
代谢和营养:低磷血症、低钾血症、乳酸性酸中毒;
呼吸、?#30590;妥?#38548;疾病:呼吸困?#30505;?/p>
胃肠道:腹痛、淀粉?#24178;?#39640;和胰腺炎;
肝胆:脂肪肝、肝?#24178;?#39640;(最常见的天门冬氨酸转氨?#28014;?#19993;氨酸转氨?#28014;?#19993;?#27490;?#27688;酰转肽酶)、肝炎;
皮肤和皮下组织:皮疹;
肌肉骨骼和结缔组织?#27721;?#32441;肌溶解症、骨软化症(表?#27835;?#39592;痛,可能造成骨折)、肌无力、肌病(?#21152;?#36817;端肾小管病变有关);
肾和泌尿?#20302;常?#32958;功能不全、肾衰、急性肾衰、Fanconi综合征、近端肾小管病变、蛋白尿、肌酐升高、急性肾小管坏死、肾性尿?#20048;ⅰ?#22810;尿和间质性肾炎(包括急性病例);
全身与用药部位状况:衰弱。
以下不良反应(已在上述身体?#20302;?#26631;题下列出),可能?#23665;?#31471;肾小管病变引起?#27721;?#32441;肌溶解症、骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。
【注意事项】
1.乳酸性酸中毒/?#29616;?#33026;肪性肝肿大
单独使用核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗?#20445;?#26366;有发生乳酸性酸中毒和?#29616;?#33026;肪性肝肿大的报告,包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及?#38498;?#33527;的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意;?#27426;?#22312;没有已知危险因素的患者中也曾经有病例报告。任?#20301;?#32773;的临?#19981;?#23454;验?#21307;?#26524;如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性(可能包括肝肿大和脂?#39048;?#24615;,即便转氨?#35813;?#26377;显著升高),应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。
2.中断治疗后乙肝恶化
对感染HBV但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测,包括临床及实验室随访在停止治疗后还要?#20013;?#33267;少几个月的时间。如果条件?#23454;保?#21487;以准许患者重新开始抗乙肝病?#23616;?#30103;。
3.新出现的或更?#29616;?#30340;肾功能损害
替诺福韦主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯?#20445;?#26366;有其引起肾功能损害的报告,包括出现急性肾衰和Fanconi综合征(肾小管损伤伴?#29616;?#20302;磷酸血症)的病例。
建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上?#23454;笔倍?#25152;有患者进行肌酐清除率计算。对有肾功能损害风险的患者,包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良?#24405;?#30340;患者,应定期监测计算出的肌酐清除率和血清磷。
建议对所有肌酐清除率低于50mL/分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期,并密切监测其肾功能。在按照剂?#24247;?#25972;指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中,目前还没有可用的安全性或疗效数据,所以应当?#36234;?#21463;富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估。
如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂,应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。
4.与其他药物联用
富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用,包括:
·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯,
·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯,
·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯,或
·恩曲他滨替诺福韦。
5.HIV-1和HBV合并感染的患者
因存在HIV-1耐药风险,富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗逆转录病毒联合治疗方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感?#20928;?#32773;。
所有HBV感?#20928;?#32773;开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前应进行HIV-1?#22266;?#26816;查。也建议所有HIV-1感?#20928;?#32773;开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前进?#26032;?#24615;乙肝的检查。
6.药物相互作用
与富马酸替诺福韦二吡呋酯同?#22791;?#33647;,去羟肌酐缓释片或肠溶制剂的最大血清浓度(Cmax)和血浆浓度时间曲线下面积(AUC)显著升高(参见表5)。这种相互作用的机制尚未明确。较高的去羟肌酐浓度有可能导致与去羟肌酐相关的不良?#24405;?#21253;括胰腺炎和外周神经病变。
在接受替诺福韦酯和去羟肌酐每天400mg的患者中,观察到CD4细胞计数下降。
在体重>60kg的成人中,与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用?#20445;?#21435;羟肌酐的剂量应当减至250mg。在体重<60kg的成人或儿童患者中,目前还没有去羟肌酐剂?#24247;?#25972;建议的数据。联合给药?#20445;?#23500;马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂可以在空腹状态下或进食清淡食物(<400Kcal,20%脂肪)同?#22791;?#33647;。去羟肌酐缓释片与富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在空腹状态下联合给药。
富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐联合服用时应当谨慎,接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌酐有关的不良?#24405;?#22312;出?#38047;?#21435;羟肌酐相关的不良?#24405;?#30340;患者中,应当停用去羟肌酐。
因为替诺福韦主要是通过肾脏清除,所以富马酸替诺福韦二吡呋酯与能?#22351;?#33268;肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用,能够使替诺福韦的血清浓度升高和/或使其他经肾脏清除的药物浓度增高。此类药物包括但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。
较高的替诺福韦浓度有可能导致富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良?#24405;?#21253;括肾脏疾病。
阿扎那韦和洛匹那韦/利?#24515;?#38886;可使替诺福韦浓度增加。这种相互作用的机制尚不清楚。接受阿扎那韦、洛匹那韦/利?#24515;?#38886;和富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者应当监测与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的不良?#24405;?#22312;出?#38047;?#23500;马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良?#24405;?#30340;患者中,应当停用富马酸替诺福韦二吡呋酯。
富马酸替诺福韦二吡呋酯能够降低阿扎那韦的AUC和Cmin。与富马酸替诺福韦二吡呋酯合用?#20445;?#24314;议阿扎那韦300mg与利?#24515;?#38886;100mg同?#22791;?#33647;。如果没有利?#24515;?#38886;,阿扎那韦不应与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药。
7.骨效应
在临床研究中发现,接受过富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的HIV感染成人患者中,腰椎和髋部的骨密度(BMD)相对于基线下降。骨矿物质密度的下降大部分发生在试验的前24~48周,直至第144周,下降保?#27835;?#23450;。并有患者报告了临床上相关的骨折(手指和脚趾除外)。此外,富马酸替诺福韦二吡呋酯组中骨代谢的生化标记物(血清骨特异性碱?#31908;?#37240;?#28014;?#34880;清降钙素、血清?#28982;穗摹?#23615;氨基?#31319;?显著升高,提示骨转化增加。富马酸替诺福韦二吡呋酯组中血清甲状旁腺激素水平和1,25维生素D水平也较高。富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的骨密度和生化标记物变化对长期骨健康和未来骨折风险的影响仍然未明确。
曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症(与近端肾小管病变有关)病例。(参见【不良反应】)
在有病理性骨折或有骨?#19981;?#30151;或有骨流失风险的HIV感?#20928;?#32773;中,应当考虑骨监测。尽管没有对补充钙和维生素D的作用进行研究,但这样的补充可能对所有患者?#21152;?#30410;。如果怀疑有骨异常,应当进行适当的会诊。
8.脂?#23616;?#26032;分布
接受抗逆转录病毒联合治疗的HIV感?#20928;?#32773;中,曾经观察到体脂重新分布/堆积包括向心性肥胖、项背脂肪增加(水牛背)、周围消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生的机制?#32479;?#26399;后果目前未明确。因果关系尚未确立。
9.免疫重建炎症综合征
接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗逆转录病毒联合治疗的HIV感?#20928;?#32773;中,曾经报告过免疫重建炎症综合征。在抗逆转录病毒联合治疗的初期,患者的免疫?#20302;?#26377;可能对顽固性或残余的机会性感染(例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP),或结核),?#28304;?#26377;必要更进一步评价和治疗。
此外,曾有在免疫重建时发生自身免疫失调(例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征)的报告,?#27426;?#21457;病的时间更多样化,也可能在开始治疗后数个月内发生。
10.早期病毒学失败
HIV感染受试者中的临床试验证明,与包含两种核苷逆转录酶抑制剂和?#24674;?#38750;核苷逆转录酶抑制剂或?#24674;諬IV蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比,某些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)的药物治疗方案总体上效用性较弱。尤其应考虑到已?#24615;?#26399;病毒学失败和高耐药性的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者,应仔细监测并考虑改进疗法。
【禁忌】富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任?#25105;恢殖煞莨?#25935;的患者。
【孕妇及妊娠用药】
美国妊娠分级B类:
在大鼠和家兔中进行了生殖研究,根据体表面积比较的剂量最高分别为?#35828;?4和19倍,结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育能力损伤或对胎仔有伤害。?#27426;?#27809;有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。因为动物生殖研究并不是总能预测?#35828;?#21453;应,所以在妊娠期间不应用富马酸替诺福韦二吡呋酯,除非十?#20013;?#35201;。
哺乳妇女?#22909;?#22269;疾病控制和预防中心建议HIV感染的母亲不要母乳喂养她们的婴儿,以避免出生后HIV传播的风险。在大鼠中进行的研究证明替诺福韦被分泌到乳汁中。在人类中,取自产后一周内的五名HIV-1感染妇女的乳液样本显示,有少量替诺福韦被分泌到乳汁中。这?#30452;?#38706;对哺乳期婴儿的影响尚未明确。因为HIV传播和?#29616;?#30340;不良反应?#21152;?#21487;能在哺乳婴儿中发生,所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗,应当要求她们不要以母乳喂养。
【儿童用药】
已有国外临床研究数据支持富马酸替诺福韦二吡呋酯用于治疗2-18岁的HIV-1患者的安全性。并有研究数据表明,富马酸替诺福韦二吡呋酯在推荐的剂量范围内,在2-18岁患者的体内药代特征与临床试验中建立的成人安全有效剂量的药代特征是相似的。
用于2岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。
【老年用药】富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床研究没有入选足?#30343;?#37327;的年满65岁或以上的受试者,无法判定他们的应答是否与较年轻的受试者的应答不同。一般而言,老年患者心、肝、肾功能下降,并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率增加,选择剂量应当谨慎。
【药物过量】
在高于富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg治疗剂量下的临床经验很有限。在临床研究中,曾有8名患者中接受了?#20013;?8天的口服富马酸替诺福韦二吡呋酯600mg治疗。没有发生?#29616;?#19981;良反应的报告。更高剂量可能产生的影响尚不清楚。
如果发生服用过量,必须监测患?#21604;?#21542;有中毒的证据,如有必要,应采用标准的支持治疗方案。
替诺福韦能够被血?#21644;肝?#26377;效清除,萃取系数大约为54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单?#32963;?#33647;后,一次4小时的血?#21644;肝?#22823;约能清除替诺福韦给药剂量的10%。
【药物相互作用】
在明显高于(约300倍)体内所观察到的浓度是,替诺福韦在体外没有对下列?#25105;庖恢?#20154;CYP450异?#22266;?#20171;导的体外药物代谢产生抑制作用。CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。?#27426;?#22312;CYP1A底物的代谢中观察到小幅度(6%)但具有统计学意义的降低。根据体外实验结果和已知的替诺福韦清楚途径,替诺福韦与其他药品之间存在由CYP450介导的相互作用的可能性很小(参见【药代动力学】)。
替诺福韦主要通过肾小球过滤和肾小管主动清除结合的方?#22870;?#28165;除。富马酸替诺福韦二吡呋酯与能?#22351;?#33268;肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物联合用药,能够使替诺福韦的血清浓度升高和/或使其他经肾脏清除的药物浓度增高。能够降低肾功能的药物也可能增加替诺福韦血清浓度。
在健康志愿者中,通过与阿扎那韦、去羟肌酐、依非韦伦、恩曲他滨、茚地那韦、拉米夫定、洛匹那韦/利?#24515;?#38886;、美沙酮、奈非那韦、口服避孕药、利巴韦林、沙奎那韦/利?#24515;?#38886;和他克莫司联合用药,对富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了评价。表3和表4总结了合用药物对替诺福韦药代动力学的影响以及富马酸替诺福韦二吡呋酯对合用药物药代动力学的影响。
表5总结了富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐之间的药物相互作用。富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐联合用药时应当谨慎。当与富马酸替诺福韦二吡呋酯多?#32963;?#33647;联合用药?#20445;?#21435;羟肌酐400mg的Cmax和ACU显著增高。这种相互作用的机制尚未明确。去羟肌酐250mg的肠溶胶囊与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药?#20445;?#23545;去羟肌酐的全身暴露水平与空腹状态下400mg肠溶胶?#19994;?#29420;使用时相似。

1.患者接受富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一次。
2.升高=↑;降低=↓;无影响=<>;NC=?#37255;?#31639;。
3.REYATAZ*处方信息。
接受长期美沙酮维持治疗和口服避孕药或单次利巴韦林治疗的HIV阴性受试者,多?#32963;?#20104;富马酸替诺福韦二吡呋酯后,稳定状态下替诺福韦的药代动力学和先前研究中所观察到的相似,表明这些药物和富马酸替诺福韦二吡呋酯之间不存在有临床意义的药物相互作用。

1.升高=↑;降低=↓;无影响=<>;NA=不适用。
2.REYATAZ*处方信息。
3.在HIV感?#20928;?#32773;中,将替诺福韦DF加入阿扎那韦300mg+利?#24515;?#38886;100mg,结果显示阿扎那韦的AUC和Cmin值分别比阿扎那韦400mg单用时所观测值高2.3倍和4倍。
4.当单独给药或与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药?#20445;琑异?#22266;澹?#27963;性)、S异?#22266;搴妥?#20307;的美沙酮暴露水平相?#34180;?/p>
5.每个受试者维持其稳定的美沙酮剂量。没有发生药代动力学改变(鸦片毒性或停药体征或症状)的报告。
6.单独给药或与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药,炔雌醇和17-去乙酰诺孕酮(药理学活性代谢产物)暴露水平相?#34180;?/p>
7.因为预计不会出现临床相关的AUC和Cmin增加,所以富马酸替诺福韦二吡呋酯和以利?#24515;?#38886;增强的沙奎那韦联合用药?#20445;?#26080;需调整剂量。

1.参见“注意事项?#20445;?#20851;于去羟肌酐与富马酸替诺福韦二吡呋酯的使用。
2.与清淡食物同?#22791;?#33647;(-373kcal,20%脂肪)。
3.升高=↑;降低=↓;无影响=<>。
4.包括4名体重<60kg接受ddl 250mg的受试者。
【药理毒理】
微生物学
作用机制:富马酸替诺福韦酯?#19988;恢?#19968;磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯?#32043;?#38656;要经二酯的水解转化为替诺福韦,然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦,也叫链末端终止剂。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5'-三磷酸脱氧腺?#31449;?#20105;,并且在与DNA整合后终止DNA链,从而抑制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶α、β和?#21537;?#20307;DNA聚合酶γ是弱抑制剂。
抗病毒活性:在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨?#19978;?#32990;和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离HIV-1抗病毒活性。替诺福韦的EC50(50%有效浓度)值在0.04μM至8.5μM之间。在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂(阿巴卡韦、去?#33108;?#33527;、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定)、非核苷反转录酶抑制剂(地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平)、蛋白酶抑制剂(安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利?#24515;?#38886;、沙奎那韦)联合用药的研究中,发?#38047;性?#25928;或者协同作用。在细胞培养中替诺福韦对HIV-1的亚型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范围为:0.5μM至2.2μM),对HIV-2有因病?#23616;?#32780;异的活性(EC50值范围为:1.6μM至5.5-4.9μM)。
耐药性:在细胞培养中挑选出了对替诺福韦敏感性降低的HIV-1分离病?#23616;輟?#36825;些病毒的反转录酶都出现K65R突变,对替诺福韦的敏感性降低了2-4倍。
在?#26197;?#25509;受过治疗的受试者进行的研究中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定+依非韦?#23376;?#21496;他夫定+拉米夫定+依非韦伦),对144周内病毒学失败受试者中分离的病?#23616;?#36827;行了基因分析结果显示与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的突变最为常见,两个治疗组之间没有差异。在所分析的患者分离病?#23616;?#20013;,富马酸替诺福韦二吡呋酯组中K65R突变的发生率为8/47(17%),司他夫定组为2/49(4%)。富马酸替诺福韦二吡呋酯组144周内病毒出现K65R的8名受试者中,有7名发生在治疗的前48周内,另1名发生在第96周。该研究中没有发现其他导?#38706;?#23500;马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的突变。
在?#26197;?#32463;治疗的受试者进行的研究中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依非韦?#23376;?#40784;多夫定/拉米夫定+依非韦伦),对所有在第144周HIV-1RNA>400拷贝/mL确认病毒学应答失败的或提前终止治疗的受试者中分离出的HIV-1进行了基因型分析。结果显示出现依非韦伦耐药相关的突变最为常见,两个治疗组中相似。在所分析的受试者分离病?#23616;?#20013;,与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的M184V突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨组发生?#24503;?#20026;2/19,在齐多夫定/拉米夫定组为7/22(32%)。在?#20013;?44周的研究中,使用标准的基因型分析,没有在受试者的HIV-1中检测到K65R突变。在该治疗方案延长用药期,没有足?#30343;?#25454;对其间发生的K65R突变进行评估。
交叉耐药性:某些特定反转录酶抑制?#26519;?#38388;存在着交叉耐药性。由替诺福韦筛选出的K65R突变在一些接受阿巴卡韦、去?#33108;?#33527;、或扎西他滨治疗的HIV-1感染受试者中也被筛选出来。含有这?#28382;?#21464;的HIV分离病?#23616;?#23545;恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降。因此,在携有K65R突变的患者中可能发生对这些药物的交叉耐药。从20名平均出现3?#38047;?#40784;多夫定相关的反转录酶突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的患者中分离出的HIV-1病?#23616;?#26174;示,对替诺福韦的敏感性下降了3.1倍。发转录酶中含有T69S双插入突变的多核苷耐药HIV-1对替诺福韦的敏感性下降。
在?#36234;?#21463;过治疗的患者进行的研究中(富马酸替诺福韦二吡呋酯+标准背景治疗(SBT)与安慰剂+标准背景治疗),第96周期间接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗发生病毒学失败的受试者有14/304(5%),对替诺福韦的敏感性下降超过1.4倍(中?#24674;滴?.7倍)。对在基线和失败时分离出的病?#23616;?#36827;行基因型分析的结果表明,HIV-1反转录?#23500;?#22240;中出现了K65R突变。
在参加临床研究的接受过治疗的患者中,在基线病毒基因型(N=222)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学反应。
在这些临床试验中,94%接受评价参与者的基线HIV-1分离病?#23616;?#34920;达了至少?#24674;?#26680;苷反转录酶抑制剂(NRTI)突变。其中包括与齐多夫定相关的耐药性突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N),与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的突变(M184V)以及其他突变。此外,接受评价的大部分参与者有与使用蛋白酶抑制剂(PI)或非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)相关的突变。在基因亚型研究中,受试者病毒学反应?#33009;?#20307;试验结果相似。
几项探索性分析评价了特定突变和突变模式对病毒学结果的影响。因为存在大量的比较方式,所以没有进行统计学检验。富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相关的突变呈现不同程度交叉耐药性,其程度与特定突变的数目与种类相关。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗、出现3种或以上齐多夫定耐药相关突变(包含了M41L或L210W反转录酶突变)的HIV-1患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答降低;?#27426;?#19982;安慰剂相比,这些受试者应答仍显示?#32435;啤67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突变的出现,似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答。
在试验方案规定的分析中,出?#38047;?#38463;巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的M184V突变的HIV-1受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应答没有降低。在有与齐多夫定耐药相关突变的情况下,M184V并不影响HIV-1 RNA对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的平均应答。这些患者中HIV-1 RNA反应在第48周期间?#20013;?#23384;在。
表型分析:在参与试验的部分接受过治疗的患者中,在基线型(N=100)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应答。在这些研究中,患?#21579;?#32447;HIV-1表型分析表明,基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答之间存在相关性。表6按照基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性总结了HIV-1 RNA的应答。

1.使用重组表型AntivirogramTM检验(Virco)测定替诺福韦的敏感性。
2.相对于野生型耐药株敏感性的改变倍数。
3.在第24周期间HIV-1 RNA相对于基线组的平均变化(DAVG24),单位为log10拷贝/ml。
动物毒理学
在毒理学研究中,以大于或等于6倍的人体暴露水平(以AUC?#28404;?#21442;照)对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯,出现了骨毒性。在猴中,骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中,替诺福韦减量或停用后,骨软化症?#27663;殖?#21487;逆性。在大鼠和犬中,骨毒性表?#27835;?#39592;矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。
在4种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中,观察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在?#28909;?#39640;2-20倍的暴露水平(以AUC计)?#40575;?#23519;到的。肾脏异常尤其是磷酸尿与骨毒性的关系未知。
致癌、致突变、生殖毒性
在小鼠?#30171;?#40736;中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究,暴露水平最高大约为人体HIV感?#23616;?#30103;剂量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。在雌性小鼠在高剂量下,暴露水平?#28909;?#39640;16倍?#22791;?#33039;腺瘤增加。大鼠中,在最高暴露水平是人治疗剂量5倍?#20445;?#30740;究没有发现致癌性结果。
富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变,在体外?#22919;?#33268;突变性检验(Ames检验)中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中,富马酸替诺福韦二吡呋酯?#23381;?#24615;小?#34814;?#33647;结果为阴性。
根据体表面积比较,在大鼠中以相当于人10倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯,雄性大鼠在交配前连续28天给予药物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天连续15天给予药物,结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均?#37255;?#24433;响。?#27426;?#22312;雌性大鼠中出?#22336;?#24773;周期的改变。
【药代动力学】
在健康志愿者和HIV-1感?#33738;?#20013;评价了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。这些人群中替诺福韦的药代动力学相似。
吸收:富马酸替诺福韦二吡呋酯?#33108;?#24615;成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。在空腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中,替诺福韦的口服生物利用度大约为25%。在空腹状态下,HIV-1感?#20928;?#32773;单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg,在1.0±0.4小时内达到最高血清浓度Cmax。Cmax和AUC值分别是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。
在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为75-600mg之间?#20445;?#26367;诺福韦的药代动力学和剂量?#26102;?#20363;关系,不受重复给药的影响。
食物对口服吸收的影响:在进食高脂肪?#20572;?700-1000kcal,含40%-50%的脂肪)后,口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg,口服生物利用度增加,替诺福韦AUC0→∞约增加40%,Cmax约增加14%。?#27426;?#24403;富马酸替诺福韦二吡呋酯和清淡食物?#40644;?#32473;药?#20445;?#19982;空腹给药相比,对替诺福韦的药代动力学没有显著影响。食物使替诺福韦到达Cmax的时间延迟了大约1小?#34180;?#19981;控制食物的成分,在进食状态下,富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一次,多?#32963;?#33647;后替诺福韦的Cmax和AUC分别是0.33±0.12μg/mL和3.32±1.37μg·hr/mL。
分布:在替诺福韦浓度范围0.01-25μg/mL之间,其在体外与?#25628;?#27974;或血清蛋白的体内结合率分别小于0.7%和7.2%。替诺福韦以1.0mg/kg和3.0mg/kg的剂量静脉注射给药后,稳态分布容积分别是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。
代谢和清除:
体外研究表明,富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦都不是CYP450酶的底物。
替诺福韦静脉注射给药后72小时内,在尿液中以替诺福韦药物原型的?#38382;?#22823;约回收了给药剂量的70%-80%。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后,替诺福韦的终末半衰期大约为17小?#34180;?#23500;马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一。次多?#32963;?#33647;后(进食状态下),24小时内在尿液中可回收给药剂量的32%±10%。
替诺福韦通过肾小球过滤和肾小管主动清除结合的方?#22870;?#28165;除。与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争。
特殊人群
?#32959;澹?#30446;前除了白种人以外,没有足够的?#32959;?#21644;民族数据能够充分判断这些人群之间可能存在的药代动力学差异。
性别:在男性和女性患者中,替诺福韦的药代动力学相似。
儿童:52例HBV感染儿童受试者(12?#31890;?8岁)口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg片每日一次后,替诺福韦的暴露量与HIV-1感染成人及儿童暴露量相似。
老年人:老年人(>65岁)中没有进行药代动力学试验。
肝功能损害:在中度到重度肝功能损害的非HIV感?#20928;?#32773;中,富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单?#32963;?#33647;后,对替诺福韦的药代动力学进行?#25628;?#31350;。与没有肝功能损害的受试者相比,肝功能损害的患者中替诺福韦的药代动力学没有实质性的改变。在肝功能损害的患者中不需要改变富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药剂量。
肾功能损害:肾功能损害的受试者中替诺福韦的药代动力学发生改变。在肌酐清除率低于50mL/分钟或晚期肾病(ESRD)要求?#32925;?#30340;受试者中,替诺福韦的Cmax和AUC0-∞增加(表7)。建议在肌酐清除率<50mL/分钟的患者中或在患晚期肾病要求?#32925;?#30340;患者中更改富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期(参见【用法用量】)。

替诺福韦能够被血?#21644;肝?#26377;效清除,萃取系数大约为54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单?#32963;?#33647;后,一次4小时的血?#21644;肝?#22823;约能清除替诺福韦给药剂量的10%。
?#23616;?#34255;】密封,在30℃下干燥处保存。
【包装规格】口服固体药用高密度聚乙烯瓶(内置1袋固体药用纸袋装硅胶干燥剂),30片/瓶,1瓶/盒。
【有效期】24个月
【生产企业】石家庄龙泽制药股份有限公司